知担当·抗毒行丨天然小分子胆绿素可靶向阻断艰难梭菌毒素，为抗感染治疗提供非抗生素新方案

艰难梭菌感染（CDI）因其高复发率与抗生素耐药性成为全球公共卫生危机，现有治疗方案面临破坏肠道微生态平衡的困境。2025年11月，杭州医学院金大智/万双双团队在Nature旗下双一区TOP期刊《Communications Biology》发表突破性研究，首次揭示天然小分子胆绿素（BV）通过精准靶向毒素TcdB受体结合域（DRBD），实现非抗生素途径的抗CDI治疗，为临床提供全新干预策略。

研究背景：攻克感染治疗难题的迫切需求

艰难梭菌感染（CDI）是全球医院感染的“头号杀手”，每年导致数十万人死亡，其毒素A和毒素B是引发严重腹泻、结肠炎乃至死亡的主因。当前疗法依赖抗生素，但耐药性高企、复发率超30%，急需靶向性强的新型策略。我院团队从天然分子库中筛选出胆绿素——一种源于血红素代谢的胆汁色素，因其生物相容性高、毒性低，成为理想候选。研究历时三年，联合分子动力学模拟、细胞实验及小鼠模型，系统探索了胆绿素与毒素的相互作用机制。“CDI治疗陷入瓶颈，关键在于缺乏精准‘解毒’手段，”文章第一作者万双双老师解释，“胆绿素的突破在于它像‘智能导弹’，直击毒素核心，避免了抗生素的滥杀无辜。”

核心发现：胆绿素的靶向中和机制与惊人效能

研究揭示了胆绿素如何实现“靶向中和”的分子奥秘。通过高分辨率晶体结构分析，团队发现胆绿素通过氢键和疏水作用，特异性结合到毒素B的受体结合域，阻断其入侵宿主细胞的路径。实验数据显示，在体外细胞模型中，胆绿素处理后的毒素活性降低85%，细胞死亡率下降70%；而在CDI小鼠模型中，单次给药即显著缓解症状，存活率提升至90%。更引人注目的是，胆绿素展现出“双重防护”优势：既能中和游离毒素，又能恢复肠道菌群丰度并通过重建短链脂肪酸代谢网络发挥抗CDI作用，从而减少复发风险。

“这不仅是分子层面的胜利，更是临床转化的里程碑，”金大智研究员强调，“胆绿素源自人体自身代谢，安全性高，避免了传统药物的副作用。”

重大意义：从实验室到床边的变革潜力

该研究的突破性在于颠覆了感染治疗范式，具有三重深远影响。其一，科学创新维度：胆绿素靶向策略为其他细菌毒素疾病（如炭疽或肉毒杆菌感染）提供通用模板，推动“精准抗毒”领域发展。其二，临床应用前景：团队正与对口药企合作开发口服制剂，预计3-5年内进入临床试验，有望降低CDI治疗成本，并惠及资源匮乏地区。其三，社会经济效益：全球CDI医疗负担年超百亿美元，胆绿素疗法可减少抗生素使用，缓解耐药性危机，契合联合国可持续发展目标。这项成果凸显了我院在感染免疫学的前沿地位，将加速从基础科研向救治理念的跨越。

展望未来

团队计划深化胆绿素与其他毒素的交叉研究，并探索其在人体试验中的优化方案。金大智研究员呼吁学界和产业界携手：“我们站在新疗法的起点，期待合作推动这一‘绿色分子’早日造福患者。”

本研究通过"人工智能筛选-递送系统创新-微生态调控"三位一体策略，为抗CDI治疗提供兼具高效性、安全性与临床可行性的中国方案，标志着非抗生素抗感染研究的重大突破。

作者介绍

杭州医学院金大智研究员为论文通讯作者，万双双老师为该论文第一作者。杭州医学院金大智课题组长期围绕“艰难梭菌”开展毒素致病机制、治疗小分子抑制剂开发、体外细胞模型和体内感染动物模型构建等研究。本研究涉及的胆绿素分子在制备治疗艰难梭菌感染药物中的应用等均已申请国家发明专利。