近日，杭州医学院吕建新教授领衔的“重大疾病分子机制和检验诊断医疗器械创新团队”在肿瘤免疫治疗时序调控研究方面取得新进展。团队成员王璐博士为论文第一作者。相关成果以“Programmable DNAzyme nanocatalysts orchestrate redox-immune coupling for time-gated cancer immunomodulation”为题，在线发表于国际纳米生物技术领域期刊Journal of Nanobiotechnology（中科院一区Top期刊，影响因子12.6）。             免疫检查点阻断疗法为肿瘤治疗提供了重要手段，但在三阴性乳腺癌等实体瘤中，其疗效仍受到免疫抑制性肿瘤微环境与给药时机不匹配等因素限制。肿瘤细胞可通过维持异常氧化还原稳态削弱抗肿瘤免疫应答，而现有免疫治疗方案多按固定周期实施，缺乏能够反映肿瘤动态免疫易感状态的内源性时间标志。因此，如何在诱导肿瘤免疫敏化的同时，识别可用于指导联合治疗的时间窗口，是提升实体瘤免疫治疗效果的重要科学问题。       围绕这一问题，研究团队构建了可编程DNAzyme纳米催化平台APTZ。该平台由pH响应型ZnO纳米颗粒、靶向过氧化氢酶（CAT）mRNA的DNAzyme以及肿瘤靶向适配体AS1411共同组成。AS1411可促进纳米平台对肿瘤细胞的识别与摄取，ZnO纳米颗粒在酸性溶酶体环境中释放Zn2+，进一步激活DNAzyme对CAT mRNA进行序列特异性切割。通过降低肿瘤细胞抗氧化防御能力，APTZ诱导活性氧（ROS）升高和谷胱甘肽（GSH）耗竭，从而形成具有时间特征的氧化还原敏化状态。图1 APTZ纳米平台的构建及其诱导肿瘤氧化还原敏化窗口的机制示意图  体外实验结果显示，APTZ能够高效进入4T1肿瘤细胞，并显著降低CAT表达水平。伴随CAT介导的抗氧化缓冲能力下降，细胞内ROS水平升高，GSH持续消耗。进一步的时间动态分析表明，APTZ处理后4-6 h内，ROS累积增强和GSH耗竭加深同步出现，提示肿瘤细胞处于对氧化应激和免疫干预更为敏感的阶段。研究团队据此定义了APTZ诱导的“氧化还原敏化窗口”。  在机制层面，APTZ诱导的氧化还原失衡进一步造成线粒体结构和功能损伤，表现为线粒体嵴结构破坏、膜电位下降和ATP生成受抑。受损线粒体释放线粒体DNA至胞质，胞质mtDNA作为内源性危险信号，激活cGAS-STING天然免疫通路，促进I型干扰素相关免疫反应。值得注意的是，线粒体损伤、mtDNA外泄和cGAS-STING通路激活的时间进程与4-6 h氧化还原敏化窗口相吻合，说明该窗口不仅是氧化还原状态变化的结果，也对应肿瘤免疫激活的关键阶段。   图2 APTZ在氧化还原敏化窗口内诱导线粒体结构与功能损伤，促进mtDNA释放并激活cGAS-STING通路 为验证该时间窗口在体内联合免疫治疗中的作用，研究团队建立三阴性乳腺癌荷瘤小鼠模型，并将抗PD-1抗体分别安排在APTZ给药后0.5 h、5 h和8 h进行联合治疗，以比较不同给药时序对治疗效果的影响。结果显示，在APTZ给药后5 h给予抗PD-1抗体，即与氧化还原敏化窗口峰值相匹配时，联合治疗表现出最明显的抑瘤效果，肿瘤生长抑制率达到约78%，优于单药治疗组及其他非窗口期联合给药组（图3）。图3 APTZ与PD-1抗体时序联合治疗的体内抗肿瘤效果评价 免疫学分析表明，APTZ给药后5 h联合PD-1抗体可增强肿瘤组织及引流淋巴结中树突状细胞（DC）成熟，并促进CD8+细胞毒性T细胞浸润。同时，肿瘤组织中cGAS-STING通路关键蛋白磷酸化水平升高，IFN-β等免疫相关因子表达增强，提示该策略能够通过氧化还原-线粒体-天然免疫轴重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫检查点阻断治疗反应（图4）。图4 窗口期联合治疗促进DC成熟和CD8+T细胞浸润并增强抗肿瘤免疫应答  本研究围绕“治疗窗口工程”理念，提出了肿瘤免疫治疗时序调控的新思路。与传统固定周期给药模式不同，将可编程DNAzyme催化调控与肿瘤氧化还原动态变化相结合，将细胞内氧化还原扰动转化为可用于指导免疫治疗时序的调控窗口，为实体瘤时序精准免疫治疗提供了新策略。  杭州医学院为该论文第一完成单位和通讯作者单位。研究得到国家自然科学基金重大项目、国家自然科学基金联合基金等资助，并依托浙江省生物标志物与体外诊断转化重点实验室、杭州医学院实验动物中心和杭州医学院科研中心等平台完成。文章来源：https://doi.org/10.1186/s12951-026-04397-z

      学院设有浙江省生物标志物与体外诊断转化重点实验室、检验诊断关键技术浙江省工程研究中心、浙江省实验室生物安全培训基地、浙江省病原微生物实验室生物安全教学质量控制中心及中国医师协会检验医师分会杭州检验培训中心，拥有医学技术硕士专业学位点1个。

  吕建新教授带领团队在新型冠状病毒检测试剂研发领域取得重要突破，为疫情快速筛查、精准诊断提供有力支撑，相关成果获2021年浙江省科技进步一等奖。金大智教授领衔团队聚焦艰难梭菌研究，深入探索其流行病学、基因组进化、表观遗传调控及分子诊断技术等方向，揭示流行特征、解析进化规律并建立高效诊断体系，相关成果获2022年浙江省科技进步二等奖。

  学院累计承担国家级项目15项，含吕建新教授领衔的国家自然科学基金重大项目1项；省部级项目28项、厅局级项目40项。

  科研成果丰硕，其中吕建新教授获浙江省科技进步奖一等奖，金大智教授获浙江省科技进步奖二等奖。知识产权方面，累计获得国家专利80项（发明专利18项、实用新型专利62项）；学术论文方面，发表中科院二区及以上论文79篇，充分彰显学院科研创新实力。